針對乙肝的抗病毒新療法在過去幾年已經嶄露頭角，被證明在病毒抑制和改善慢性乙肝肝損害方面有很好的治療效果。目前美國FDA批準的成人乙肝抗病毒治療藥物有6種：干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素α-2a以及拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、口服抗病毒制劑替比夫定。
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不久前在美國馬薩諸塞州波士頓市舉行的美國肝臟疾病研究協會第57屆年會，交流了乙肝治療的臨床進展。學者們通過臨床研究，對常用的幾種乙肝抗病毒治療藥物進行了評價。
■阿德福韋和拉米夫定聯用更有效
拉米夫定是一種有效的核苷類似物，是第一種被批準用于治療乙肝的口服核苷類藥物。不過，隨著YMDD突變的出現，甚至在短期的拉米夫定治療之后便可出現高的病毒耐藥率（1年出現耐藥比例達24%，4年的則高達70%），使其臨床效果不盡如人意。盡管病毒耐藥率這樣高，但是，由于其治療費用較低，而且易于得，拉米夫定仍然在全球得到廣泛應用。
阿德福韋也是一種核苷類似物，具有抗拉米夫定耐藥YMDD病毒株的有效抗病毒活性。以前在臨床上如果一旦發現患者對拉米夫定產生耐藥，就開始用阿德福韋進行治療，拉米夫定往往在與阿德福韋交迭應用一段時間后就停止使用。但是，最近的研究資料表明，將阿德福韋添加到拉米夫定方案中，代替從拉米夫定轉換到阿德福韋的單一治療，對防止阿德福韋耐藥的發生可能更有效。研究人員研究了一組52例臨床或基因型拉米夫定耐藥患者，阿德福韋添加與轉換治療對HBV抑制的作用。患者隨機接受阿德福韋單一治療或者拉米夫定加阿德福韋（即阿德福韋與正在治療的拉米夫定聯合）治療。研究人員報告，阿德福韋單一治療與阿德福韋加拉米夫定聯合治療的總病毒應答在較低病毒水平患者中相似，但是，具有高病毒負荷（HBVDNA>5倍對數拷貝/毫升）的患者采用轉換的阿德福韋單一治療達到病毒抑制較低，有發生阿德福韋耐藥的較高風險。研究人員認為，阿德福韋和拉米夫定聯合治療，無論是作為發生耐藥之后的補救策略還是作為患者的初治，對于防止耐藥可能是有益的。
乙肝病毒e抗原（HBeAg）陰性的慢性乙肝患者目前的治療目的是延續無限期的病毒抑制，一旦抗病毒治療停止，其復發率就會很高。研究人員評價了進行長期阿德福韋治療HBeAg陰性乙肝患者的復發情況。此項研究涉及阿德福韋治療4~5年已達到并維持生化緩解（ATL正常），病毒抑制（HBVDNA小于1000拷貝/毫升）和未發現阿德福韋耐藥突變的患者。研究結果表明，雖然所有患者都有某些病毒回彈的證據（HBVDNA≤50000拷貝/毫升），但是67%的患者能夠維持正常的血清ALT。生化復發的患者采用重新治療可以成功地進行再治療。因此，根據這些研究發現，難以處理的HBeAg陰性慢性乙肝患者中止抗病毒治療也許是可行的，雖然所有患者都會出現病毒復發和生化復發的可能性。
■恩替卡韋發生耐藥的風險較低
恩替卡韋于2005年被批準用于乙肝的治療，有關患者長期預后的數據不斷被報告出來。一項比較恩替卡韋與拉米夫定治療HBeAg陽性的初治患者的Ⅲ期隨機研究共延續了96周。此后，允許達到病毒學抑制（HBVDNA<0.7Meq/毫升）但HBeAg尚未血清轉化的患者進入滾動研究，繼續進行監測。共有122例患者被納入這項隨訪研究中，研究終點包括血清HBeAg轉陰，血清ALT正常，病毒抑制HBVDNA<300拷貝/毫升。由于滾動研究的設計，這些患者給予比最初研究更高的恩替卡韋劑量（1毫克與0.5毫克）。研究結果表明，到144周，繼續接受恩替卡韋治療的患者90%達到完全病毒抑制，80%ALT正常，另外33%HBeAg轉陰；16%的患者在治療第三年血清轉陰（未報告累積的血清轉陰率）。安全范圍與原先研究報告相似，恩替卡韋安全范圍沒有重要變化。因此，在核苷類似物初治的HBeAg陽性患者恩替卡韋繼續治療至3年看來能產生更高的病毒抑制率和血清ALT正常率，并且提高HBeAg血清轉陰的機會。
采用任何抗病毒長期治療都會產生對病毒耐藥突變、失效和組織學與生化反彈的關注。如前所述，隨著YMDD突變的發生，已經確認4年的拉米夫定耐藥達70%；現在報告治療5年阿德福韋耐藥為29%。有一位研究人員報告了采用恩替卡韋治療的3年耐藥數據。在恩替卡韋治療期間，對所有可測出HBVDNA（>300拷貝/毫升）的患者和發生病毒反彈>1倍對數的患者，都進行有關恩替卡韋耐藥的基因型突變分析。研究者報告，在接受核苷類似物的初治患者，3年中每年恩替卡韋的耐藥低于1%。累計起來，在恩替卡韋治療的1、2、3年，治療前基線拉米夫定耐藥患者的恩替卡韋的基因型突變率為6%、14%和29%。因此，恩替卡韋在核苷類似物初治患者中具有極好的3年耐藥特征，治療時每年耐藥率<1%。而原先拉米夫定耐藥的患者發生恩替卡韋耐藥的風險較高。
■替比夫定臨床效果優于拉米夫定
替比夫定是FDA最近批準用于慢性HBV感染患者的治療藥物，屬于能抑制HBV聚合酶的核苷類似物。在這次會議期間，研究人員介紹了一項比較替比夫定與拉米夫定治療慢性乙肝的Ⅲ期試驗（GLOBE）的兩年結果。1367例患者隨機接受替比夫定600毫克口服，每天一次或者拉米夫定100毫克每天一次的治療，按慣例的納入標準（ALT大于正常值上限的1.3~10倍；HBVDNA大于6倍對數拷貝/毫升；代償性肝病）收治患者。研究結果表明，在治療104周時，HBeAg陰性的慢性乙肝患者在HBVDNA抑制方面，替比夫定療效優于拉米夫定（HBVDNA不能測出分別為82%與57%）；在HBeAg陽性隊列中，在HBVDNA抑制到不能測出水平和血清ALT正常方面，替比夫定也比拉米夫定更有效；104周時，替比夫定組患者的血清轉陰率達30%，拉米夫定組為25%；接受兩種藥物治療的患者，HBeAg陰性的替比夫定組耐藥發生率為8.1%，HBeAg陽性組為21%。有趣的是研究發現，在24周時達到迅速病毒抑制患者的替比夫定耐藥率較低，HBeAg陰性隊列為2%，HBeAg陽性隊列為4%。
研究證明，替比夫定在治療的大多數臨床終點療效方面優于拉米夫定。由于耐藥引起的病毒學突破，替比夫定治療患者在統計學數據低于拉米夫定治療的患者，根據24周的早期病毒應答情況，可在某種程度上預測耐藥的可能性。此外，替比夫定在24周和52周的病毒抑制上要優于阿德福韋，雖然HBeAg血清轉陰和ALT正常率沒有明顯差異。
■聚乙二醇化干擾素不宜與它藥聯用
聚乙二醇化干擾素適用于治療慢性乙肝，但是由于費用和相關的副作用問題，沒有口服的抗病毒藥物應用廣泛。不過，對于某些患者來說，有限的療程和不用擔心病毒耐藥仍然使得干擾素治療成為一種可行的治療選擇。
有研究者報告了一項HBeAg陰性慢性乙肝患者的大型試驗，他們原先采用聚乙二醇化干擾素與（或未與）拉米夫定聯合及拉米夫定單用治療共48周。原先已報告治療最初48周的數據顯示，聚乙二醇化干擾素加拉米夫定聯合與聚乙二醇化干擾素單用相比沒有額外的療效。目前的研究評價聚乙二醇化干擾素與（或不與）拉米夫定治療的應答持續時間可至治療后兩年。他們發現，在聚乙二醇化干擾素單一治療組中，治療后24個月，28%的患者能夠維持HBVDNA水平小于10,000拷貝/毫升，32%的患者能夠維持正常的ALT水平。研究數據還證實，在聚乙二醇化干擾素添加拉米夫定并不能提供任何的病毒學或生化持續應答療效。
HBeAg陰性慢性乙肝患者代表更難以治療，因為它在治療后有很高的復發率。采用干擾素治療1年的免疫調節在28%的患者中有肯定的效果，即使在治療之后的24個月里。
（轉載自《中國醫藥報》）
