近年來，各類抗生素和抗菌藥的耐藥菌發展迅速，已嚴重威脅著感染性疾病患者的生命健康。例如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、多重耐藥性結核桿菌，尤其是耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出現，給臨床治療造成了困難。因此，探索新的抗耐藥性的革蘭氏陽性菌的藥物已成為國內外醫藥界的研究熱點。口惡唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺類和氟喹諾酮類后的一類新型化學全合成抗菌藥，具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌的作用。
1978年，美國杜邦公司報道了S-6123對細菌和真菌有活性后，又發現DUP105和DUP721對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌有活性。1995年，美國Pharmacia&Upjohn公司以DUP721為先導化合物合成了依哌唑胺（Eperzolid）與利奈唑酮（linezolid），兩者對革蘭氏陽性菌具有和萬古霉素相似的抗菌活性。
利奈唑酮2000年4月在美國上市，主要用于治療由耐藥革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。該藥對骨骼、肺部、腦脊液等的滲透性和組織濃度的藥動學特征良好，也可用于外科感染性疾病的治療。臨床前研究時，曾認為不太可能發生利奈唑酮耐藥。然而上市不到兩年，已有報道分離出耐利奈唑酮的葡萄球菌。而后臨床上又發現數株耐藥腸球菌。體外試驗提示，本類藥物耐藥突變株有可能通過改變核糖體的結合位點而產生耐藥性。因此人們對口惡唑烷酮類化合物進行了大量結構修飾或改造，期待獲得更具應用前景的抗菌藥物。
■以口惡唑烷酮類結構為基礎的改造
長期以來，研究的熱點主要集中在C-5位側鏈和芳基-4’位的修飾。在文獻有關藥物構效關系研究的基礎上，國內研究人員郝金恒等保留了口惡唑烷酮母環，對環上3-位和5-位取代基進行了改造，在3-位引入了3-氟-4-（2-甲基噻唑-4-基）苯基，在5-位亞甲基上引入含硫取代基團及酰胺基團，合成了10個目標化合物，以期通過取代基的變化發現具有潛在抗菌活性的新化合物，并進一步探索構效關系。體外試驗結果顯示：化合物Ⅱa的體外抗菌活性與利奈唑酮相當，化合物Ⅱb-d均表現出一定的抗菌活性。
利奈唑酮及類似物的結構特點是口惡唑烷酮5-位連接乙酰胺甲基，3-位取代苯的4’-位帶有飽和的環狀脂肪胺基（如嗎啉基），該基團通過N原子與苯環相連。但杜邦公司早期研究表明，N原子與苯環4’位相連可能不是保持抗菌活性的必要因素。國內研究人員李榮坡等在N原子與苯環4'-位之間插入亞甲基，設計并合成了51個未見報道的新型口惡唑烷酮衍生物：（S）-5-乙酰胺甲基-3-[（4-取代胺甲基）苯基]-2-口惡唑烷酮（IXa1-IXa22）和（S）-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（取代胺甲基）苯基]-2-口惡唑烷酮（Ixbl-IXb29）。體外抗菌實驗結果表明，它們對革蘭氏陽性菌有一定的活性，但插入亞甲基不能提高化合物的抗菌活性。
縮氨基（硫）脲類化合物是一類具有廣泛生物活性的物質，具有抗細菌、抗真菌、抗結核、抗病毒等生物活性。天津藥物研究院劉登科等研究人員在口惡唑烷酮環5-位亞甲基上引入縮氨基脲和縮氨基硫脲基團，苯環4-位上是嗎啉、哌啶和哌嗪等，設計合成了14個目標化合物。通過體外抑菌實驗發現，該類化合物對表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等有抑制作用，對大腸桿菌、綠膿桿菌等未見抑制作用，提示本類結構的化合物具有抗革蘭氏陽性菌的作用。
■用各種環等同體替換口惡唑烷酮環
早期的構效關系研究曾認為，口惡唑烷酮環是該類化合物的活性中心，是保持抗菌活性的必需基團。近幾年，隨著研究的深入，科學家們運用生物電子等排原理進行藥物先導化合物結構優化，用各種環等同體替換口惡唑烷酮環，為進一步尋找新型抗菌藥物提供先導結構。
國外研究人員用異口惡唑環替換口惡唑烷酮環，苯環4’-位連接有各種雜環和取代雜環，5-位側鏈亞甲基氨基上連接有五元氮氧或五元氮硫雜環，共合成了35個新化合物。它們對金黃色葡萄球菌和鏈球菌都有較好抑制作用，最小抑菌濃度（MIC）均≤4微克/毫升，對卡他莫拉菌基本無效。
還有研究人員設計并合成了一系列苯基異口惡唑啉衍生物，這些化合物均表現出了與其相應的口惡唑烷酮類似物相當的抗菌活性，能有效對抗多種人類和獸類病原體。包括革蘭氏陽性需氧菌，如多重耐藥葡萄球菌和鏈球菌；也包括厭氧菌，如類桿菌和梭狀芽孢桿菌等；還包括耐酸菌，如結核分桿菌和鳥分支桿菌等。其中哌嗪取代的衍生物顯示出了特別令人期待的體外抗菌活性，并且其體內活性與利奈唑酮相當，對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌的MIC分別是2微克/毫升和8微克/毫升。
此外，構效關系研究發現，當5-位取代基中羰基換為硫代羰基時，抑菌活性基本不變，甚至有可能更好。其代表化合物對金黃色葡萄球菌、鏈球菌的MIC值均<0.125微克/毫升，對腸球菌的MIC值為0.25微克/毫升。
研究表明，包含1,2，3-三唑及苯并三唑結構的化合物，具有廣泛的生物活性。DrReddy'sLaboratories公司用1,2，3-三唑替換了口惡唑烷酮環，合成的三唑類衍生物同樣獲得了成功。它的代表性化合物對金黃色葡萄球菌的MIC值是0.5微克/毫升，小鼠保護模型的半數有效量（ED50）是3.2毫克/千克。不同于以往的是，這是一類非手性碳帶有側鏈的化合物。
阿斯特拉捷利康公司研發的二聚口惡唑烷酮結構，經體外試驗證明具有廣譜抗菌活性，包括抑制一些革蘭氏陰性需氧菌，被稱為“有潛力的生物藥效基團”。其意義在于兩個替代的口惡唑烷酮類藥效基團可能同時或獨自在1或2個結合位點結合。對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的MIC值分別是2微克/毫升和0.5微克/毫升。
■復合體藥物
將兩個或三個不同作用機制和抗菌譜的化合物結合在一起，形成一個復合分子，也是對口惡唑烷酮類藥物進行結構改造的一條途徑，且它們的構效關系能夠互相支持，發揮協同作用。目前已有此類化合物較成功的報道。Vicuron制藥公司和Pharmacia&Upjohn公司共同合作開發了以依哌唑胺和環丙沙星為基礎結構的化合物，兩者的活性部位通過哌嗪或吡咯烷基結合在一起，所得到的化合物抑菌活性大都高于利奈唑酮或環丙沙星。其代表化合物對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的MIC值分別是2微克/毫升和0.5微克/毫升。
Morphochem公司在這方面也進行了大量工作，其中包括氟喹諾酮-口惡唑烷酮類復合物的研究。代表化合物MCB-3837的臨床試驗從2005年下半年開始，它是一磷酸鹽前體藥。
隨著臨床上耐藥菌株的不斷增加，研制開發結構新穎、作用機制獨特、安全性高以及抗菌譜廣的新型抗菌劑，是一項既有經濟價值又有社會意義的工作。以口惡唑烷酮類結構為基礎，以環等同體替換以及形成復合體都為我們提供了新的結構優化思路，使得新型抗菌藥的誕生大有希望。
（轉載自《中國醫藥報》）
