國家食品藥品監督管理總局關于14家企業13個藥品注冊申請不予批準的公告(2015年第260號)
12月7號
根據國家食品藥品監督管理總局《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》(2015年第117號)和國家食品藥品監督管理總局、國家衛生計劃生育委員會、中國人民解放軍總后勤部衛生部《關于開展藥物臨床試驗機構自查的公告》(2015年第197號)要求，國家食品藥品監督管理總局對部分已提交自查資料的藥品注冊申請進行了臨床試驗數據現場核查。現將有關情況公告如下：
一、經核查，常州制藥廠有限公司申報的阿司匹林緩釋片(受理號：CYHS1190075)，蘇州中化藥品工業有限公司申報的瑞巴派特分散片(受理號：CXHS1200167)，西安恩慈制藥有限公司申報的頭孢地尼干混懸劑(受理號：CXHS1200057)，重慶圣華曦藥業股份有限公司申報的來曲唑片(受理號：CYHS1290097)，深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫藥科技有限公司申報的依普利酮片(受理號：CXHS1400017)和依普利酮膠囊(受理號：CXHS140001)，無錫福祈制藥有限公司和廣東愛民藥業有限公司申報的氨酚曲馬多膠囊(受理號：CXHS1200035)，福安藥業集團慶余堂制藥有限公司申報的阿戈美拉汀片(受理號：CYHS1490053)，江蘇神龍藥業有限公司申報的硫辛酸分散片(受理號：CXHS1400243)，安徽恒星制藥有限公司申報的苯磺酸左旋氨氯地平片(受理號：CYHS1290126)，陜西方舟制藥有限公司申報的鹽酸多奈哌齊口腔崩解片(受理號：CXHS1400294)，廣東彼迪藥業有限公司申報的鹽酸多奈哌齊分散片(受理號：CXHS1100096)，華裕(無錫)制藥有限公司申報的富馬酸喹硫平片(受理號：CYHS1290042)等13個藥品注冊申請存在臨床試驗數據不真實和不完整的問題。國家食品藥品監督管理總局根據《藥品注冊管理辦法》有關規定，對上述13個藥品注冊申請不予批準。
二、上述藥品注冊申請臨床試驗數據存在的主要問題是：
(一)阿司匹林緩釋片(受理號：CYHS1190075)，申請人為常州制藥廠有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學附屬第二醫院，合同研究組織為上海凱銳斯生物科技有限公司。
1.試驗用藥品不真實。試驗制劑和參比制劑均為試驗制劑，包裝規格為20片/板，參比制劑的市售包裝規格為24片/板，但現場留樣顯示參比制劑的包裝規格和藥片外觀與試驗制劑完全一致。
2.選擇性使用數據。2010年11月9日軌跡文件顯示，樣品13-Ⅱ-8-0(多次給藥穩態谷值)在同一批次內測試兩次，兩次數據差異較大，使用第二次測試數據，未說明原因;2010年11月7日軌跡文件顯示15號受試者血樣樣本測試中有15-I-1-0-2樣品的測試記錄，但數據未采用，且未見相關原始記錄。
(二)瑞巴派特分散片(受理號：CXHS1200167)，申請人為蘇州中化藥品工業有限公司，藥物臨床試驗機構為蘇州大學附屬第二醫院。
1.虛假數據。20120401-9分析批中9-Ⅱ-0及20120402-12分析批中質控樣本(Q3)均只有測試圖譜，未見相應的軌跡文件。
2.修改數據。2012年3月22日軌跡文件顯示，系統時間發生了兩次修改，分別修改成3月13日和3月16日;20120402-12分析批軌跡文件顯示，20120402-001～049的Sample ID被修改。
3.選擇性使用數據。20120328分析批軌跡文件顯示，其中有66次樣本測試未見報告和相應圖譜，且血樣領用記錄和樣品處理記錄缺失。20120402-04分析批亦存在相同問題。
(三)頭孢地尼干混懸劑(受理號：CXHS1200057)，申請人為西安恩慈制藥有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學附屬第二醫院，合同研究組織為上海卓聯醫藥科技有限公司。
1.修改數據。軌跡文件顯示實驗期間系統時間被多次修改。如：2011年10月7日5:35 PM修改成3:50 PM;2011年10月29日由8:14 AM修改成1:20 AM,而后又由2:24 AM修改成9:25 AM;2011年10月31日修改成10月11日，而后又從10月14日修改成11月1日。
2.選擇性使用數據。2011年10月24—29日共進行了5個批次的樣本測試，軌跡文件顯示測試數量為1049個，實驗記錄的測試數量為910個;2011年10月7日軌跡文件顯示，有19次樣本測試但未見報告和相應圖譜，且樣品處理記錄缺失。
(四)來曲唑片(受理號：CYHS1290097)，申請人為重慶圣華曦藥業股份有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為蘇州大學附屬第二醫院，合同研究組織為重慶醫藥工業研究院有限責任公司。
選擇性使用數據。紙質圖譜信息顯示樣品檢測不連續，提示有部分樣本經檢測但未采用，質譜儀源數據電腦有數據刪除情況，未見上述未采用的樣本信息，且質譜儀源計算機數據少于歸檔電子光盤信息數據;從質譜圖譜中發現選擇性使用符合要求的標準曲線和質控樣品，并在Audit trail中發現將被采用的樣本的序號(Sample ID)修改成連續序列。
(五)依普利酮片(受理號：CXHS1400017)，申請人為深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫藥科技有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四五八醫院，生物樣本分析單位為廣州市精神病醫院，合同研究組織為廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司。
1.臨床試驗工作由廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司托管。該項目臨床過程的主要環節均由廣州博濟醫藥生物技術股份公司工作人員實施，如體格檢查、臨床過程觀察、采血、樣品處理、試驗用藥品交接及發放、血樣出入庫等。項目的研究者簽名表顯示：除主要研究者張某(本人否認參與該項目研究)及一名臨床觀察醫師程某，其他參加人員均為廣州博濟醫藥生物技術股份公司的工作人員，而臨床觀察醫師對本試驗過程不了解，所有受試者試驗原始記錄卻由其簽名;大部分臨床試驗記錄顯示：臨床試驗給藥及采血記錄表、樣品出入庫登記表、試驗用藥品登記表、試驗用藥品領用登記表等均由廣州博濟醫藥生物技術股份公司工作人員簽署。
2.原始記錄缺失。生物樣本接收記錄缺少樣本標識、數量、轉運方式和條件、樣本狀態等信息;貯存的生物樣本無領取、存入的原始記錄;生物樣本檢測原始實驗記錄中缺少每批次實驗條件和過程、實驗結果等信息的記錄。
3.分析測試過程不完整。分析測試的關鍵實驗設備、儀器沒有相關維護記錄;儀器使用記錄不完整，缺少檢測樣品名稱、數量等關鍵信息。
4.數據不可溯源。檢驗數據無法溯源;臨床試驗過程中原始記錄缺失;X線檢查數據不能溯源;圖譜文件名與對應血樣編號無關聯性。
5.隱瞞棄用試驗數據。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發現編碼序列間缺失31張圖譜，在源計算機中找回31張，將找回的圖譜放回原序列，則Cmax超出標準曲線定量上限;在進行室溫24h穩定性考核時，丟棄的圖譜數據偏差超出接受標準，研究者將其剔除，未納入方法學考核計算;所有丟棄的圖譜數據均未被采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
6.修改數據。檢查試驗期間該研究的測定圖譜，按文件編碼從小到大順序核查，發現編碼序列調換19張圖譜;30名受試者中有13名受試者發生多時間點樣品編號與對應的圖譜中的文件編碼的順序調換，使得原藥時曲線的上下波動狀態趨于平滑;實驗原始記錄和總結報告中均未說明數據擅自修改調整的原因。
(六)依普利酮膠囊(受理號：CXHS1400018)，申請人為深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫藥科技有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四五八醫院，生物樣本分析單位為廣州市精神病醫院，合同研究組織為廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司。
1.臨床試驗工作由廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司托管，與依普利酮片(受理號：CXHS1400017)相同。
2.臨床試驗數據不可溯源。臨床試驗過程原始記錄缺失;X線檢查數據不能溯源;檢驗數據無法溯源;試驗用藥品交接記錄不能溯源;圖譜文件名與對應血樣編號無關聯性。
3.原始記錄缺失。現場提供的分析過程記錄、樣品出入庫記錄等均為事后整理所得，不能體現其真實過程。
4.隱瞞棄用試驗數據。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發現編碼序列間缺失30張圖譜，在源計算機中找回22張，將找回的圖譜放回原序列，則藥時曲線將出現顯著波動;所有丟棄的圖譜數據均未被采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
5.修改數據。20名受試者中有5名受試者發生多點樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒。如研究者將圖譜序列中隨意插入34號受試者第一周期4個點，第二周期2個點，且順序混亂。實驗原始記錄和總結報告中均未說明數據擅自修改調整的原因。
(七)氨酚曲馬多膠囊(受理號：CXHS1200035)，申請人為無錫福祈制藥有限公司和廣東愛民藥業有限公司，藥物臨床試驗機構和生物樣本分析單位為廣州市精神病醫院，合同研究組織為廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司。
1.數據不可溯源。臨床試驗過程部分原始記錄缺失，篩選失敗的受試者原始記錄缺失，試驗用藥品管理部分原始記錄缺失，圖譜文件名與對應血樣編號無關聯性，檢測用對照品和內標稱量數據無法溯源。
2.隱瞞棄用試驗數據。按圖譜文件編碼從小到大順序核查，發現編碼序列間缺失60張圖譜，在源計算機中找回55張，將找回的圖譜放回原序列，則藥時曲線將出現顯著波動。所有丟棄的圖譜數據均未采用，亦未在總結報告和原始記錄中描述。
3.修改數據。報告數據與原始記錄數據不一致，24名受試者中有16名受試者發生多點樣品編號與對應的圖譜中的文件名編碼從小到大的順序顛倒，使得原藥時曲線的上下波動狀態趨于平滑。原始記錄和總結報告中均未體現該多點數據擅自修改調整的原因。
(八)阿戈美拉汀片(受理號：CYHS1490053)，申請人為福安藥業集團慶余堂制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學湘雅三醫院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
1.修改數據。進樣序列(Worklist)中顯示，方法學驗證20140221分析批、20140317分析批、樣本測定20140223分析批、20140227分析批、20140228分析批，均出現同一個樣本名的2個或3個進樣時間，且進樣間隔時間遠遠小于一個樣本應該運行的時間(5分鐘)。例如：20140223 QCL6 3次進樣時間為20:00:35，20:00:36，20:00:45;worklist顯示方法驗證分析批20140315中，長期穩定性數據采集樣本的文件名為long-term stability-30d-L1～long-term stability-30d-H3，但提交的色譜圖文件名顯示為long-term stability-25d-L1～long-term stability-25d-H3。
2.數據不可溯源。20130805-2文件夾在源計算機中不能溯源。
3.選擇性使用數據。方法學驗證的20140317分析批共41個樣本，其中部分樣本(>10個)進樣3次，樣本測定分析批20140225的標準曲線樣本1—8號，均進樣2次，源計算機只有一次分析數據，對未采用的數據無原始記錄;源計算機中分析批20140316未在原始記錄中體現。
(九)硫辛酸分散片(受理號：CXHS1400243)，申請人為江蘇神龍藥業有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學湘雅三醫院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
1.修改數據。樣本分析批20131227，進樣時間為2013-12-27 2:32PM—7:26PM，但定量結果的文件夾生成的時間2013-12-27 2:31 PM早于進樣時間;進樣序列(Worklist)中顯示，樣本文件名16-1-0.d和SYS-1.d的進樣采集位置分別為P1-A1和Vial 1，進樣時間分別為2014-01-01 20:25:26和2014-01-01 20:25:31，該進樣間隔時間遠小于一個樣本應該運行的時間7分鐘。
2.數據不可溯源。提交光盤的刻入數據顯示有10個文件夾，其中20131226文件夾中含508個文件夾，4730個文件;而現場工作站中20131226文件夾中含562個文件夾，4757個文件;20131228文件夾中“系統適用性考察”顯示文件名為system stability 1、2、3、4、5，而進樣序列中顯示文件名為system stability 6、7、8、9、1、2，此分析批中選擇性使用了數據并更改了文件名;硫辛酸標準物質接收日期為2013-12-23，硫辛酸母液的第一次稱量時間為2013-12-18;4次稱量標準物質過程中，溫濕度記錄在原始記錄本中與電子天平使用記錄不一致，例如：2014-1-9，原始記錄本溫度：22.8℃、濕度：32.8%，天平使用記錄溫度：20.1℃、濕度：46.1%;項目進行時間段內，AHL-2001-P超純水儀記錄和溶液配制記錄缺失，缺失時間分別為2013-12-01～2014-1-3、2013-10-18～2014-1-17，而此試驗時間段前后的相關記錄均齊全;pH計使用記錄缺失，缺失時間為2013-12-2～2014-1-9。《臺式酸度測定儀校正及使用記錄表》中記錄2013-12-1“pH玻璃電極污染更換”，于2014-1-12“更換pH計玻璃電極”，與分析人員確認該實驗室無其他pH計，此實驗流動相pH值需調節為5，但實驗持續進行。
(十)苯磺酸左旋氨氯地平片(受理號：CYHS1290126)，申請人為安徽恒星制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中南大學湘雅三醫院，生物樣本分析單位為湖南泰格湘雅藥物研究有限公司。
1.修改數據。20120321(精密度與準確度分析批)、20120329(11—14號受試者分析批)、20120330(17—20號受試者分析批)中的部分QC樣本，樣本分析批20120324、20120401(7—10號受試者樣本第二次分析批)均發現同一個樣本的2個進樣時間，且進樣間隔時間遠遠小于一個樣本應該運行的時間(約4.7分鐘);每個樣本僅有一份原始圖譜。例如：1-1-0樣本的進樣時間分別為7:58:46和7:58:26。
2.選擇性使用數據。20120324分析批中1-1-0、2-2-0、1-2-0、2-1-0樣本分別進樣2次，20120321、20120329、20120330與20120401分析批中也存在多個樣本分別進樣2次，但每個樣本僅有一份原始圖譜;7—10號受試者分析批，共9個質控樣本，其中1個低濃度、1個中濃度和1個高濃度失敗，該分析批符合接收標準，個別樣本內標異常，但該分析批被拒絕，4個受試者所有樣本被重新分析，并采用復測所得濃度。
(十一)鹽酸多奈哌齊口腔崩解片(受理號：CXHS1400294)，申請人為陜西方舟制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫大學第一附屬醫院，生物樣本分析單位為中國藥科大學。
1.臨床試驗過程不可溯源。臨床批件日期是2005年11月10日，批件號：2005L03997，申辦者是山東誠創醫藥技術開發有限公司。于2007-9-27在第四軍醫大學西京醫院獲得倫理批件，并于2007-9～2008-1完成試驗。再次于2013-4-8遞交倫理申請，2013-4-22獲得倫理批件，倫理批件的申辦者是陜西方舟制藥有限公司，與協議申辦者(山東誠創醫藥技術開發有限公司)不一致。分別于2010-11-16和2013-5-25簽訂三方補充協議(丙方：汕頭市健信藥品有限公司)重新開展臨床試驗，但無2008-1～2013-4期間5年零3個月的任何項目進展的證明。
2.數據不可溯源。由于未安裝Audit trail模塊，部分數據不能溯源。如140116212615序列測定XJ130422-11-T-A00到T-A15樣品，在XJ130422-11-T-A13到T-A14之間存在32分鐘的停頓，該期間質譜分別編寫了3個分析批，但只運行了一個分析批，未見另外兩個分析批的分析日志。
3.分析測試數據不完整。用excel加載BAPP2.0進行濃度計算，圖譜中沒有血藥濃度數據。
(十二)鹽酸多奈哌齊分散片(受理號：CXHS1100096)，申請人為廣東彼迪藥業有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫大學第一附屬醫院，生物樣本分析單位為中國藥科大學，合同研究組織為北京萬全陽光醫藥科技有限公司。
1.數據不可溯源。受試者血常規、尿常規數據無法溯源。
2.選擇性使用數據。備份的電子數據少于源工作站(中國藥科大學借用江蘇吳中蘇藥醫藥開發有限責任公司分析儀器)的數據。
3.修改數據。申報資料的圖譜為2006年的圖譜，而現場提供的圖譜為2010年重積分后的圖譜，兩者數據不一致;核查的圖譜(A，J，M受試者參比制劑和受試制劑)待測藥物均為手動積分，未見手動積分的規定。
4.分析測試數據不完整。生物樣本無貯存、領取、存入記錄。
(十三)富馬酸喹硫平片(受理號：CYHS1290042)，申請人為華裕(無錫)制藥有限公司，藥物臨床試驗機構為中國人民解放軍第四軍醫大學第一附屬醫院，生物樣本分析單位為中國藥科大學。
1.選擇性使用數據。原始記錄中描述為內標異常而未采用的圖譜未在現場提供的電子數據中體現。如重復測定的E受試者其中的36個數據和18個質控數據未提供。
2.分析測試數據不完整。紙質圖譜有進樣時間、峰高/峰面積，但無血藥濃度，血藥濃度采用DAS軟件計算。
三、針對上述臨床試驗數據中存在的問題，國家食品藥品監督管理總局決定對蘇州大學附屬第二醫院涉嫌弄虛造假行為予以立案調查，對其所承接的其他藥物臨床試驗數據進行延伸檢查，對相關合同研究組織進行延伸檢查;對湖南泰格湘雅藥物研究有限公司由湖南省食品藥品監督管理局立案調查;對中國人民解放軍第四軍醫大學第一附屬醫院藥物臨床試驗數據涉嫌弄虛造假行為、中國人民解放軍第四五八醫院的臨床試驗病房托管的違規行為，移交中國人民解放軍總后勤部衛生部立案調查。國家食品藥品監督管理總局將在查清事實的基礎上，明確注冊申請人、藥物臨床試驗機構和合同研究組織的相關人員的責任，涉及醫療機構的相關責任人由衛生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機關。相關調查結果和處理意見另行公布。
特此公告。
食品藥品監管總局
2015年12月7日
