自2014年3月國務院頒布《醫療器械監督管理條例》(以下簡稱《條例》)以來，以《條例》為基礎，國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱總局)依次頒布了一系列部門規章以及規范性文件等，建立了我國醫療器械的法規監督體系。
認證組織面對新的法規監管體系，如何實施是面臨的新課題。筆者利用參與認證審核及注冊產品體系考核的經驗，從產品監督抽查、注冊體系考核、產品檢測、產品使用風險進行剖析，以期達到與認證組織共享的目的。
一、關于產品監督抽查中發現的問題
從2015年到2016年3月，“國抽”共進行了四次，具體抽查結果如下：
第一次抽查了半導體激光治療機、電動吸引器、多參數監護儀等21個品種476批(臺)的產品，被抽驗項目不符合標準規定的醫療器械產品，涉及48家醫療器械生產企業的20個品種56批(臺)，不合格批次占總批次的56/476=11.8%。
第二次抽查了對中頻治療設備、超聲多普勒胎兒監護儀等32個品種896批(臺)的產品，不符合標準規定的醫療器械產品，涉及80家醫療器械生產企業的28個品種98批(臺)，不合格批次占總批次的98/896=11%。
第三次抽查了一次性使用輸液器-帶針、B型超聲診斷設備(便攜式)、超聲彩色血流成像系統等65個品種990批(臺)，不符合標準規定的醫療器械產品，涉及66家醫療器械生產企業的30個品種78批(臺)，不合格批次占抽查總批次的78/990=7.9%。
第四次抽查，2016年抽查質量結果顯示：抽查了金屬接骨板、嬰兒培養箱、治療呼吸機等25個品種703批(臺)，不符合標準規定的醫療器械產品，涉及29家醫療器械生產企業的16個品種34批(臺)，不合格批次占抽查總批次的34/703=4.8%。
從上述四次監督抽查可以看出，四次抽查的不合格批次比例分別為11.8%、11%、7.9%、4.8%，產品監督抽查的合格率呈現出上升趨勢，不合格的比例在逐漸降低。證明了對產品的監督抽查是有效的，起到了監督抽查的作用。畢竟，作為醫療器械的生產企業，僅僅為社會公眾提供了眾多產品中的某一種產品，同時作為社會大眾的一員，我們也是其他醫療器械產品的使用者。醫療器械產品的合格率提高了，我們都是受益者。
作為“產品監督抽查”，抽查方式也有變化。抽樣地點可以是生產企業的成品庫房、經銷商的存儲庫房、醫院器械科采購的成品、醫院安裝完成的產品都能夠進行抽樣。這就對生產企業提出了產品壽命期合格的要求，通過維修和維護保證在產品的壽命周期內使用合格的產品。這也體現了YY/T 0287《醫療器械 質量管理體系用于法規的要求》標準的內涵。
上面介紹了“國抽”結果，加上各個省市對醫療器械產品的監督抽查更是不計其數，筆者查看了幾個省市的監督抽查結果，產品合格率逐漸提高是主流趨勢。但遺憾的是產品質量公告的《合格產品清單》多數缺少“產品檢測依據”，即沒有公布判定依據的強制產品標準。這也引起了檢測依據、檢測方法、判定依據的不同的聲音。現行有效的國家、行業標準，卻未能在產品監督抽查中作為檢測依據。
對于產品監督抽查不合格企業的命運大家都知道了，分別為整改、停產復查仍不合格的取消產品注冊證或產品生產許可證的資質。這也能夠從醫療器械生產企業的數量的統計中得到證實。北京醫療器械生產企業數量從2015年的1300家左右降到了2016年的1000家就是證明。
二、關于在產品注冊體系考核中發現的問題
2014年10月1日之后申請注冊的企業都要按照總局《醫療器械注冊管理辦法》接受產品注冊體系考核。生產企業在接受產品注冊體系考核過程中，應該學習貫徹相關的醫療器械質量規范現場檢查指導原則，還應特別關注如下重點事項：
1)參與研發、試制、轉化、檢驗主要人員應接受考核。生產許可證中的企業負責人、質量負責人應在現場，以便對檢查結論進行確認;
2)注冊申報的產品名稱、規格、結構、工藝、材料應該與現場樣品一致;
3)現場應有全過程的試制運行記錄;
4)基礎設施、及硬件不能出現重大缺失;
5)應當具備申報注冊產品的出廠檢驗能力。
根據發現上述事項問題的嚴重程度，有可能影響通過現場檢查。
1、檢查結論為“未能通過”的企業舉例：
1)有源類生產企業
企業問題一：現場不能提供質量管理體系文件、發布后進行試生產、檢驗的記錄。
企業問題二：
[1]未能提供質量體系有效運行的記錄;
[2]生產場地調整未進行相關備案工作;
[3]管理者代表不在場。
企業問題三：不能提供注冊產品型號的樣機以及生產和檢驗活動的記錄。
企業問題四：企業車間改造，人員放假，未能提供生產和檢驗的現場。
2)無菌和植入類生產企業
企業問題一：無菌檢測試驗室陽性間改造中，未完成環境檢測和驗證。硬件設施不能滿足要求。
企業問題二：
[1]無菌檢測方法與標準不一致，檢測人員變更后不能正確操作無菌檢查項目;
[2]現場提供的試樣與注冊申報產品規格不符。
企業問題三：原為外資加工企業，產品全部出口。現申請產品注冊證增加國內市場銷售。
[1]無菌、陽性、微生物實驗室環境不能滿足產品檢測環境的規定要求;
[2]現有制水設備制水過程未能滿足藥典的要求;
[3]生產環境未能滿足YY0033標準相應級別的環境要求。
3)試劑類生產企業
企業問題：
[1]缺少產品配制用水的檢測設備，不能開展正常的生產檢驗;
[2]潔凈車間目前廠房維修，處于停產狀態。
以上企業是在開始了檢查后，如若存在上述問題，則可能為“未通過檢查”的結論。
2、根據現場檢查缺陷數量(包括星號項)計算結果，可得出“未通過檢查”的結論。企業舉例:
企業一(無菌產品)問題：問題數量、重點項超標。檢查結論“未通過檢查”
[1]未提供部門質量目標分解表，未明確考核頻次要求。
[2]查員工崗位任職要求，未明確關鍵工序、特殊崗位人員任職要求，如清洗、內包裝封口等。
[3]現場檢查：留樣間現場無溫濕度監控設備。
[4]未提供生物實驗室初、中效過濾器維護保養記錄。
[5]現場檢查：男二更旁壓差表打開房門后不歸零，陽性間門未向潔凈級別高的方向開啟。
[6]查潔凈間室測試報告，換氣次數測試項目無原始記錄，未提供潔具間環境測試記錄。
[7]未提供無菌工作服滅菌記錄。
[8]純化水檢測操作規程要求每周測試總進水口和總回水口，未提供測試記錄，純化水全檢記錄中未包含霉菌檢測。
[9]《外來文件清單》中缺少《醫療器械生產質量管理規范無菌醫療器械現場檢查指導原則》等最新的法規文件。
[10]設計開發計劃中未明確設計開發階段的具體安排。
[11]設計輸入缺少適用性法規要求，也無風險管理的輸出結果內容。
[12]設計和開發控制程序中未明確設計轉換的具體要求;未提供設計轉換活動的評價記錄。
[13]未能提供產品說明書的變更記錄。
[14]與表面處理供方“XXXX”簽訂的《產品委托加工協議》中缺少對鍍層材料的要求。與初包裝透析紙的供方“XXXX”簽訂的合同中缺少生產環境要求。
[15]現場不能提供關鍵工序、特殊過程的重要工藝參數驗證確認的規定。
[16]查現場十萬級凈化車間，無對錫焊產生煙霧的排放措施。
[17]現場提供的生產記錄中缺少清潔的記錄，也無內包裝封口、滅菌參數的記錄。
[18]查十萬級凈化車間現場發現“鎖緊工裝”有油膩、銹跡。
[19]未制定一般環境下使用的工位器具的管理文件。
[20]未明確規定物料進入凈化車間的程序。
[*21]現場提供的清洗(粗洗、精洗)效果驗證采用棉球擦拭方式，無法驗證清洗的有效性，也未對使用的洗滌劑的是否殘留進行驗證。
[22]現場提供的《批管理規程》未明確生產批與滅菌批的關系。
[23]現場提供的過程檢驗記錄不完整，且無法追溯滅菌記錄。
[24]未制定生產中使用的數控加工軟件確認的規定，現場也不能提供軟件確認的記錄。
[25]現場提供的EO滅菌確認不符合GB18279。
[26]查現場發現數控加工程序與圖紙無對應關系。
[27]現場提供的標簽、外包裝箱不符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》，生產地址信息與企業生產許可證不符。
[28]提供的消融電極產品技術要求、產品說明書、包裝箱的貯存條件不一致。
[29]未明確監視和測量設備搬運、維護和貯存的具體要求。
[*30]檢驗室準備間中的壓力滅菌器未提供檢定記錄。
[31]未提供自制檢具的自校準規程。
[32]消融電極的出廠檢驗規程中缺少環氧乙烷殘留量的檢驗要求，未明確“滴水流速”、“吸引管性能”、患者漏電流和電介質強度的檢測方法;未提供生物指示劑的檢測記錄;《無菌檢測操作規程》中未明確消融電極接種前產品準備及操作環境的規定。
[*33]未提供環氧乙烷殘留量的檢測記錄。
[34]《產品留樣管理規程》中缺少一般留樣和重點留樣的要求。
3、檢查結論為“延伸檢查 ”的舉例：
企業一：關鍵零部件、組件不在生產現場生產，委托XX公司異地生產。
企業二：XX工藝識別為關鍵工藝、XX過程識別為特殊過程，但委托XX公司異地生產。
從上述舉例可以看出，影響產品質量的關鍵零部件、關鍵工藝的生產過程進行外部委托生產的，應該納入質量管理體系的控制范圍，并需延伸檢查。
4、第三方體系年度審核對體系考核的幫助
除了上述應該注意的問題之外，根據筆者參與質量管理體系審核及參加注冊體系考核的經驗，生產企業還應該重點關注：
1)歷年審核現場提出的不合格、觀察項應當認真關閉。因為在注冊體考過程開具的缺陷項，其中90%在體系審核中都提出過不合格或觀察項，有些問題的提出還不止一次(即監督1開過，監督2再次開具)。
由于未能引起所在認證組織的重視，以至于類似問題反復出現。這是因為，國內第三方雖然依據YY/T0287實施認證體系審核，但融入醫療器械法規審核是質量管理體系審核內容的一部分，并且根據法規變化而改進審核內容。特別是在新的醫療器械法規體系形成之后，第三方也相繼開展了“注冊體考”等第二方審核服務。
2) 國內第三方在今年一季度審核發現的不合格判定條款統計分析，排在第一位的是8.2.4，占不合格總數的15%，第二位的是7.5.1.1，占不合格總數的12%，第三位的是7.3.3，占不合格總數的10%。
對比《醫療器械現場檢查指導原則》的注冊核查缺陷項可以證明，排在第一位的缺陷項為“質量控制”，質量控制占缺陷項多的原因只要是出廠檢驗問題較多;排在第二位的是“生產管理”，主要原因是注冊樣品與現場生產工藝、記錄、指導書、結構的一致性不高;排在第三位的“設計和開發”，主要問題設計開發輸出不完整。從注冊體考的總體情況看，做過體系認證的企業與未做認證的企業相比，體系考核的通過比例率高。
3) 國內第三方向認證企業提出要求，生產企業在實施質量管理體系內審時，應增加《醫療器械現場檢查指導原則》內容的自查要求。企業在質量管理體系內審時應融入《醫療器械現場檢查指導原則》要求。
只要生產企業認真實施質量管理體系內審，結合《醫療器械現場檢查指導原則》逐條檢查、逐條整改缺陷和不合格項目，就能夠通過監管部門的飛行檢查、產品注冊體考、生產許可檢查、日常監督檢查等各種檢查。《醫療器械現場檢查指導原則》體現了我國行政執法的透明性。在現場審核中也要幫促企業識別《醫療器械現場檢查指導原則》不適用項的準確性，也能夠根據自查結果對整改的合理性提供幫助或服務，核實缺陷項整改的效果。
三、關于在產品檢測中發現的問題
自從發布了2014版《條例》改用 “技術要求”之后，由于技術要求未能包括“出廠檢驗項目”，也未能規定型式檢驗項目和檢驗頻次。因此，有些企業對檢驗項目完整性及其合格判定的理解方面有偏差。那么作為生產企業在做出廠檢驗時應注意哪些環節，在申報注冊檢驗時又要關注可能面臨問題，分別說明如下：
(一)認證企業產品出廠檢驗應注意的問題
1.檢驗人員需要專注
檢驗是是一個專業性很高的過程，需要專注的過程，如檢驗操作時不能接聽手機應該寫進檢驗操作規范。檢驗和計算過程中一旦違反了這種要求，將直接導致檢驗結果出現偏差;
2.對可疑數據的處理
當檢驗人員或檢驗報告的批準人員發現不符合一般規律的可疑數據時，應對可疑數據進行復核，并核實儀器設備或檢驗人員的操作。這也是一個成熟的檢驗人員、檢驗報告審核人員、批準人員應有的基本素質。沒有長期實踐，是不可能敏感地察覺出可疑的檢驗數據。
3.臨界值的偏差處理
在檢驗過程中，由于測量不確定度的存在，可能會導致檢驗項目在臨界值的判斷時有偏差。例如：涂層厚度，對于普通裝飾用鋁塑板，由于涂層厚度相對較小，測量時“0”點的精確校準對于處在標準規定的臨界狀態的產品而言顯得尤為重要。如果用普通標準基板進行調0，則可能出現(1～2)um的偏差，這將可能導致產品由“合格”滑向“不合格”邊緣。因此，對于有臨界值的檢驗結果，應組織不同檢驗人員的比對試驗，確保檢驗結果準確性。
4.對標準理解的偏差處理
檢驗是一項很嚴謹的工作，對于標準的理解和使用也直接影響檢驗結果的準確性。例如：氟碳涂層普通裝飾板檢測，按照GB/T22412-2008規定檢測，對于氟碳涂層普通裝飾用鋁塑板，其涂層性能的檢測應按照GB/T17748-2008進行。若不注意，兩個標準容易混淆。如果在試驗中用錯了標準，將會導致檢驗結果失效。
5.加強對新檢驗員的管理
新員工雖然有專業知識，上崗還應老員工帶其實際操作。新的檢驗員對操作不夠熟練，對異常數據缺乏敏感，使得他們出現錯誤的可能性遠遠超過成熟員工。因此，使用經驗不足而又缺少監督的新上崗檢驗員，潛在風險較大。除應考核上崗外，檢驗操作還應加強監督，防止出現檢驗失誤。
6.原始記錄應可追溯
檢驗原始記錄不規范，雖然不會改變檢驗結果，但原始記錄是實驗室檢驗過程的證明材料，一旦發生糾紛時，檢驗原始記錄就起到證據的作用。應按照質量管理體系對于檢驗記錄的要求認證執行。一般容易出現的問題有：
1)檢驗樣品的準備、處置和制備記錄不全
檢驗原始記錄最基本的要求是將觀察到的情況、數據加以記錄，這里指的觀察到的情況包括從樣品的準備、處置和制備開始到檢驗結束所觀察到的全過程。實驗室往往對檢驗過程觀察到的情況記錄比較詳細，但對樣品的準備、處置和制備過程，如樣品在恒溫恒濕間的等溫過程、水泥的水養護過程等過程記錄不全，甚至不予記錄。按照“實驗室記錄應及時、準確、完整”的要求，檢驗樣品的準備、處置和制備，也是檢驗的過程，也應及時、準確、完整地加以記錄，同時，對檢驗員要加強教育，要有完整準確地記錄原始記錄的意識。
2)引用數據缺少可追溯性
檢驗后的計算過程中往往需要引用一些常數或系數。所有引用數據都應有出處，常數主要是標準中給出，系數則是在檢驗前作出標準曲線后得出，標準曲線不是做出一次后永遠使用，而是應定期做標準曲線，因此，在使用標準曲線時，應在原始記錄中附上本次檢測使用的標準曲線或注明標準曲線編號。而有的實驗室在記錄原始記錄時，并不將標準曲線附在原始記錄中或在原始記錄中注明出處，使其引用的數據不具有可追溯性。因此，檢驗人員在記錄檢驗原始記錄時，應將引用的標準曲線附在原始記錄中，或將引用的標準曲線的編號在原始記錄中注明，使得原始記錄中的引用數據具有可追溯性。
3)從筆記本上轉抄檢驗記錄
檢驗原始記錄是原始的觀察記錄，應該在觀察時實時記錄，有些檢驗員出于自己保留數據的原因，也有些檢驗員出于保持原始記錄干凈整潔的原因，養成了將原始記錄先記錄在筆記本上，過后再轉抄到格式化的原始記錄上。因此，實驗室有必要要求檢驗人員將記錄及時記錄在受控的格式化的原始記錄表式中，不要先記錄在筆記本上然后轉抄到格式化的原始記錄上。
7.檢驗報告編制過程的失誤
檢驗報告是檢驗機構交給客戶的最終產品，因此檢驗報告質量也應該是實驗室重點關注的內容之一。檢驗報告的錯誤通常有以下兩種表現：
1)報告編制錯誤
檢驗報告編制人員在編制檢驗報告過程中，經常會因為疏忽出現輸入性錯誤，如:技術要求、實測數據、單項判定等文字或數字輸入錯誤，造成誤判;委托檢驗日期、樣品生產日期、檢驗日期等日期輸入錯誤，造成時間邏輯上的問題。當前，絕大多數實驗室都采用業務管理網絡系統編制檢驗報告，對于時間邏輯上的問題，可以通過在系統上進行時間關聯提醒設置，對不符合邏輯的時間進行提醒，可有效防止時間邏輯錯誤;對其他輸入性錯誤，則要通過加強報告編制人員和審核、批準人員的責任心來解決。
2)非授權人簽字
按照實驗室資質認定的要求，檢驗報告的簽發應由授權簽字人簽發。授權簽字人應對檢測技術、結果評定、設備維護校準、記錄和報告核查程序等非常熟悉，因此，授權簽字人的授權簽字的能力范圍、試驗地址范圍是有限制的。在實驗室運作過程中，部分非授權簽字人簽發檢驗報告，或授權簽字人不了解自己的授權簽字能力范圍或試驗地址范圍，超越授權范圍簽發檢驗報告，造成檢驗報告的錯誤。這種超越能力范圍批準檢驗報告，違反了實驗室標識使用的規定，會使檢驗報告失去法律效力。可以說檢驗過程的風險是無處不在的，其風險也不僅僅局限于本文綜上所述，然而我們不能因為有風險就不開展檢驗活動，而是應該通過對檢驗過程風險點的分析研究，找出有效對策，從而最終降低自身的風險。
(二)產品注冊檢驗可能出現的問題
1.超能力超范圍檢測
按照《計量法》規定，對社會出具具有證明作用數據的實驗室必須經過檢驗機構資質認定(計量認證)和/或CNAS認可，而資質認定和/或CNAS認可是限定檢驗機構能力范圍的，檢驗機構只能在能力范圍限定的產品(參數)范圍內出具帶相應標識的檢驗報告，檢驗使用的標準不在能力范圍者，我們稱之為超能力檢驗。
檢測機構對不在能力范圍內的產品開展檢驗工作，出具帶標識的檢驗報告;或采用標準中的個別標準項目在能力范圍內，誤將全部檢測項目出具帶標識的檢驗報告均稱之為超能力檢驗。
2.標準變更引起的超范圍檢測
近年來，產品標準變更頻繁。檢測機構采用新標準開展工作，則必須及時到實驗室資質認定和/或CNAS認可的發證機構進行標準變更。目前，有的未進行標準變更已經開始檢測業務。也屬于超范圍檢測。另外，產品標準中引用標準出現變更，也需要實驗室評審。尤其是檢驗方法、環境設施的變化。這種變化，可能會導致實驗室不能按現行有效標準正常開展檢驗工作。我們把這種變化稱之為“隱性的”超范圍檢驗。
3.檢驗機構認可資質不完整
很多檢驗機構通過了CNAS認可，也通過了實驗室資質認定，而這兩個認可不在同一時間進行認可，當申請擴項或標準變更時，往往是一個通過了，而另一個還要過段時間才認可。有部分檢驗機構，取得能力范圍以CMA和CAL為主，CNAS和CFDA的能力范圍很小，但檢測報告封面上均使用CNAS、CMA、CAL、CFDA標識，也會造成檢測結果無效。
因此，生產企業在送交產品注冊檢驗時，需要考查檢驗機構的資質與注冊產品檢測指標的一致性，并通過合理選擇來規避注冊檢驗的風險。
四、關于認證企業應加強產品使用過程不良事件的監測
所有產品因為具有使用價值才被稱為產品，醫療器械產品也不例外。醫療器械產品在使用過程中如果出現了疑似不良事件時，生產企業一定要采取相應措施，嚴格按照YY/T0287標準及法規要求實施不良事件處理和報告制度，如果醫院上報了疑似不良事件而生產企業未能上報，將得到較嚴厲的處罰。下面，依據不良事件檢測中心的數據案例，舉例說明X射線血管造影機、除顫器、低頻電磁治療設備在使用中出現的問題，造成疑似不良事件的案例：
1、醫用血管造影X射線機故障可能引發傷害的風險
醫用血管造影X射線機，也稱數字減影血管造影機(DSA)，是應用電子計算機進行輔助血管成像的X射線設備。醫用血管造影X射線機通過注射造影劑突出顯示血管，消除骨與軟組織的影像，在臨床上用于對患者的全身各部位血管的X射線成像，引導介入操作。醫用血管造影X射線機一般由X射線發生裝置、機架、導管床、影像系統等組成。
2010年1月1日至2015年6月30日，國家藥品不良反應監測中心共收到有關醫用血管造影X射線機(以下稱造影機)的可疑醫療器械不良事件92例，其中91例表現為造影機故障。這些故障主要包括無射線，設備無法啟動、死機、自動關機，圖像不清晰，圖像不能保存，機架臂無法鎖死，手術床無法移動等。其中以球管和操作臺的故障報告最多，均為27例。
2、體外除顫器在使用中可能遇到的風險
體外除顫器是通過電極將電脈沖施加于患者的皮膚或暴露的心臟，用來對心臟進行除顫的醫用電氣設備。其主要由除顫充/放電模塊、心電信號/人體阻抗測量模塊、充放電控制模塊、心電圖記錄器、電源以及除顫電極板等組成。2010年1月至2015年3月，國家藥品不良反應監測中心共收到體外除顫器可疑不良事件報告231份。主要表現為：心臟除顫功能失效90份，占報告總量的38.96%;監視器或記錄器失效或受擾紊亂52份，占報告總量的22.51%。
體外除顫器作為急救設備，對其進行日常維護極為重要，通過有效的機器自檢和手動檢測有助于提前發現絕大部分設備故障，及時發現、處理相關風險，可以避免嚴重傷害，甚至死亡事件的發生。為減少不良事件重復發生造成傷害的風險，提醒使用單位根據相關國家標準和行業標準，及所使用體外除顫器的隨機文件要求，建立并嚴格執行體外除顫器的日常維護機制;生產企業應考慮除顫器的特殊性(高風險、不常使用)，盡量通過“機宜人”的設計使產品易于維護，并且加強關鍵部件的可靠性設計，以減少設備故障的發生。
3、低頻電磁治療設備在使用中因電能可能出現的危害
低頻電磁治療設備是利用頻率1000Hz以下低頻電流產生的電脈沖效應來治療疾病的醫療器械。該類產品主要由主機、導聯線、電極等組成。臨床上用于緩解疼痛、興奮神經和肌肉、改善局部血液循環等。
2010年1月至2015年6月30日，國家藥品不良反應監測中心共收到該類產品有效可疑不良事件報告768份。經統計，此類產品的不良事件主要以電能危害為主，其中表現為人員傷害的報告358份，占46.6%，主要傷害表現為皮膚過敏、燙傷、灼傷、刺痛、疼痛及肌肉麻木等;表現為器械故障的報告410份，占53.4%，主要表現有：漏電，無輸出或輸出不穩定，電極片、導聯線損壞等。
為加強低頻電磁治療設備的安全使用，減少不良事件的發生，提醒使用者：
①嚴格控制適應癥及禁忌癥，按照產品使用說明書正確使用，切勿超輸出功率、超時長等非正常使用，確保設備的使用環境和使用條件符合要求;
②加強設備的日常檢查和維護保養，及時更換易損、易耗件。
提醒生產企業：
①進一步優化產品設計(如提高電極接觸可靠性，加強電擊傷害的防護等)，提高產品安全性;
②加強產品的售后維護保養服務工作和對使用者的技術支持。
