醫(yī)院只開進(jìn)口藥，評價標(biāo)準(zhǔn)有問題，審批文號泛濫，部分甚至生產(chǎn)假藥。鄭筱萸案留下的中國仿制藥痼疾，即將迎來重拳治理。4800多家制藥企業(yè)、近11.4萬種化學(xué)仿制藥，即將迎來最殘酷的生死大考。
兩個月來，有關(guān)國家食藥監(jiān)總局(CFDA)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見(征求意見稿)》(下稱《意見》)的討論，正在持續(xù)發(fā)酵。
按《意見》要求：對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡沒有按照與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則審批的，均需開展一致性評價，未通過者將被注銷藥品的批準(zhǔn)文號。
對2007年以前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥品和2007年以后批準(zhǔn)上市的仿制藥品，自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)的相同品種在3年內(nèi)應(yīng)完成評價工作。而對通過質(zhì)量一致性評價的仿制藥，人社部正會同國家衛(wèi)計委制定與原研藥相同的支付標(biāo)準(zhǔn)，按照同一額度來報銷，
仿制藥，是相對有一定專利保護(hù)期的“原研藥”而言。隨著專利期結(jié)束，各大藥企便可以仿制該藥。作為與原研藥有相同活性成分、劑型、給藥方式和治療作用的替代藥品，仿制藥在全世界廣泛使用。
一般來說，仿制藥只有原研藥價格的10%~15%。其初衷正是，讓更多的人用低廉的價格享受到同等的藥品。
作為全球第二大的醫(yī)藥消費(fèi)市場，中國目前18.9萬個藥品批準(zhǔn)文號中，化學(xué)藥有12萬，而其中95%以上為仿制藥。同比例報銷，對行業(yè)無疑是重大利好。但另一方面，在未來的利好兌現(xiàn)前，國內(nèi)大多數(shù)仿制藥企將不得不迎來大量藥品文號被淘汰的命運(yùn)。
“這些藥，相當(dāng)一部分是2006-2007年間，(原國家藥監(jiān)局局長)鄭筱萸在任時申報的品種，部分仿制藥在各方面都存在質(zhì)量問題。”一旦嚴(yán)令執(zhí)行，無疑將對行業(yè)造成重大沖擊。“最終還保留下來的藥，或許不到五分之一。”
這是歷史的補(bǔ)課
“制藥行業(yè)里流行這樣一句話：中國人吃的藥連非洲都比不上。因?yàn)榉侵藓芏喔F國用的是WTO捐贈藥，但中國藥企僅有1%能達(dá)到WTO的采購標(biāo)準(zhǔn)。
問題需要追溯到2007年前，中國的藥品審批曾一度出現(xiàn)“大躍進(jìn)”。為解決國內(nèi)藥品供應(yīng)不足的問題，當(dāng)時的藥監(jiān)局唯“快”至上，審批混亂。
在2001年到2006年間，批準(zhǔn)了十萬余個藥品批號，許多不應(yīng)換發(fā)文號或應(yīng)予撤銷批準(zhǔn)文號的藥品獲得了文號，其中6種藥品還是假藥。
在全球仿制藥以8%的速度增長時，中國的仿制藥增速是25%。這場大躍進(jìn)最終以首任國家藥監(jiān)局局長鄭筱萸玩忽職守、受賄被處以死刑落幕。
據(jù)多位藥企的負(fù)責(zé)人回憶，當(dāng)時拿文號極為容易，一些企業(yè)所謂的驗(yàn)證試驗(yàn)從沒做過，只是照著模板編造數(shù)據(jù)和報告。
2009年，在一次有兩百多個制藥企業(yè)參與的GMP審計培訓(xùn)中，培訓(xùn)者請真實(shí)做過驗(yàn)證工作的企業(yè)代表舉手，結(jié)果寥寥無幾。
還有一些企業(yè)從未對供應(yīng)商現(xiàn)場審計，相信了假供應(yīng)商資質(zhì)，以至于2006年發(fā)生“齊二藥重大藥害事件”。企業(yè)生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”里用大量工業(yè)原料二甘醇代替了藥用輔料丙二醇，并導(dǎo)致多名患者急性腎衰竭死亡。
一些藥企在輔料上做手腳，2014年，浙江一企業(yè)生產(chǎn)了9000萬粒重金屬超標(biāo)空心膠囊，全部通過藥企流入市場。
按國際標(biāo)準(zhǔn)，原輔料的成本應(yīng)占仿制藥總成本的50%，包材占10%，但國內(nèi)大部分都達(dá)不到，高品質(zhì)的材料更是寥寥無幾。結(jié)果導(dǎo)致，國內(nèi)仿制藥和歐美采購成本能相差50%。“如此巨大的差距讓企業(yè)鋌而走險”。
更糟糕的是，因?yàn)閲鴥?nèi)醫(yī)院的招標(biāo)體系一度“唯低價中標(biāo)”，導(dǎo)致“劣幣驅(qū)逐良幣”現(xiàn)象出現(xiàn)。貴的進(jìn)口藥和差但是符合標(biāo)準(zhǔn)的國產(chǎn)藥都進(jìn)入了醫(yī)院，唯獨(dú)優(yōu)質(zhì)的國產(chǎn)藥被淘汰出局。
有著三百多年歷史的同仁堂藥業(yè)，在一些地方基藥招標(biāo)中難以中標(biāo)，正是因?yàn)閮r格低不過差的國產(chǎn)藥，效果又沒有進(jìn)口藥那么好。
評不過，國家藥品審評中心的一位前評審員也指出，這些都是最極端的例子。“大部分國產(chǎn)藥還是安全有效的，不然我們吃了那么多年，難道都是無效藥嗎?”
重癥不用仿制藥
為保險起見，大部分醫(yī)院的重癥和其他特殊部門現(xiàn)在只選擇進(jìn)口藥。某些科室，用進(jìn)口藥已經(jīng)是不成文的規(guī)定。
以抗生素為例，國產(chǎn)仿制藥過敏反應(yīng)多，且藥效不確切。曾給一名病人用國產(chǎn)的頭孢三嗪做皮試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人有皮疹、寒戰(zhàn)等過敏反應(yīng)，但改成進(jìn)口藥再試，就沒問題了。“進(jìn)口抗生素幾乎沒有過敏現(xiàn)象，他們對我們的每一例不良反應(yīng)都密切關(guān)注。”
北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科主任梅丹曾測試過國內(nèi)14家企業(yè)生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍片，有的產(chǎn)品20分鐘之內(nèi)全部溶解，有的50分鐘后只溶解了不到30%。
而藥品的溶解度及釋放速度，直接影響到病人病情。因此，在急癥、危重病人(包括心腦血管疾病)和幼兒身上，醫(yī)生不得不選擇療效更加確切和肯定的進(jìn)口藥。
“我們ICU和神經(jīng)科的大夫是不太敢用國產(chǎn)藥的，主要是為病人著想。”一位北京三甲醫(yī)院醫(yī)生舉例說，他們曾用過一款成分為地高辛的強(qiáng)心藥，在病人一直穩(wěn)定按時服藥的情況下，檢測血藥濃度卻時高時低，甚至?xí)r而心衰發(fā)作，時而有中毒癥狀。
但換進(jìn)口藥之后便穩(wěn)定下來。這和仿制藥每顆的藥量不穩(wěn)定、混合不均有關(guān)，一些降糖藥也有類似的情況。
此外，在神經(jīng)領(lǐng)域，抗癲癇的藥物一直備受關(guān)注，因?yàn)槿魏我稽c(diǎn)的劑量波動或雜質(zhì)就有可能觸發(fā)疾病或遏制無效。而另一些控制顱內(nèi)感染的國產(chǎn)藥，有效成分往往很難通過血腦屏障到達(dá)受染部位，病人服用后不僅療效不佳，還會對肝腎有損害。
“2015年醫(yī)生關(guān)注的藥品幾乎都出自國外大藥廠。”據(jù)統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)醫(yī)生收藏的前五十名藥品和各科室最受關(guān)注的前二十名藥品中，清一色是進(jìn)口藥。
評價體系“先天缺陷”
馬特是一名美國保健醫(yī)生，今年1月，他因細(xì)菌感染在合肥的一家三甲醫(yī)院就醫(yī)，醫(yī)生給他開了一些普通抗生素(國內(nèi)仿制藥)。但吃了一個周期之后，效果不佳，他決定再去復(fù)診。醫(yī)生問他是否要換進(jìn)口抗生素。
當(dāng)他聽到中國的仿制藥和原研藥效果不一致時很吃驚。“怎么會藥效不一樣?在美國鼓勵用仿制藥。”
仿制，本不等于劣質(zhì)。在美國，為保證療效和安全性，F(xiàn)DA需要仿制藥在“有效成分、劑量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及針對的疾病上和原研藥都完全相同”，因此在做對比的參照藥一定是原研藥。
“但在中國，定義變了。2015年之前，生產(chǎn)未在我國生產(chǎn)上市過的藥品即為新藥;生產(chǎn)已上市，并已收錄進(jìn)藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥品為仿制藥。因此，我國仿制藥的參照藥，有的甚至只是國內(nèi)其他廠家較早做的仿制藥。
這種“先天缺陷”導(dǎo)致中國部分仿制藥盡管成分相同，在安全性和有效性上，卻與原研藥相差甚遠(yuǎn)。按照《意見》規(guī)定，再評價的目的，正是“使仿制藥和原研藥質(zhì)量及療效一致”。
這正也是國際通行做法。美國在1971年啟動的生物等效性評價，歷時十年，淘汰了6000種藥品;英國在1975年對未經(jīng)過獨(dú)立安全性和有效性審查的36000種藥品再評價;而日本在1997年開始的藥品質(zhì)量再評價工程，至今還未完成。
中國不是沒啟動過。2012年國務(wù)院頒布《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，目標(biāo)是在“2015年前完成對納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥評價”。
結(jié)果，在評價工作的方案和技術(shù)指南頒布之后，引起了各公司和國內(nèi)外醫(yī)藥協(xié)會的大量反饋意見。眾多企業(yè)和專家擔(dān)憂這樣的設(shè)計和策略存在問題，難以實(shí)施下去。結(jié)果，一語成讖。
2007年后也有不少仿制藥通過了一致性評價。但這其中水分頗多。
“以前的評審主要注重體外藥學(xué)指標(biāo)，藥學(xué)指標(biāo)審評通過拿到臨床批文后再進(jìn)行體內(nèi)的生物等效性驗(yàn)證。但因?yàn)閷徟L，有些企業(yè)會和醫(yī)院商討如何通過生物等效性研究，這里面就有數(shù)據(jù)不真實(shí)的情況。”
不僅如此，申報的樣品只是實(shí)驗(yàn)室樣品，沒有經(jīng)過大規(guī)模生產(chǎn)，報的是一種東西，真正做出來又不同了。而在美國，口服固體制劑的申報就需要至少十萬片以上的生產(chǎn)樣品，“這種投資是非常必要的。”
“當(dāng)時的進(jìn)展很不順利，甚至可以說很尷尬，雖然出臺了五個產(chǎn)品的評價草案，但業(yè)界對一致性的評價方法一直存在很大的分歧，政策出臺一兩年都沒有一個藥真正啟動評價。”
“過去藥學(xué)研究粗放，臨床試驗(yàn)不造假就通不過生物等效性評價，所以只有造假。”
評我國2007年以前把藥品標(biāo)準(zhǔn)等同于藥品質(zhì)量和安全有效，凡是通過國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，都是合格的。
事實(shí)上，無論是蘋果皮板藍(lán)根還是齊二藥事件，都反映了藥品標(biāo)準(zhǔn)只是一種技術(shù)指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)本身不能反映藥品的安全有效性。
“藥物在人體內(nèi)會有十分復(fù)雜的變化，需要用生物等效性來推論出療效一致，各國(包括中國)都將生物等效性試驗(yàn)作為藥品的法定注冊標(biāo)準(zhǔn)，同時，國際藥劑師聯(lián)盟(FIP)認(rèn)可進(jìn)行生物豁免的只有42種藥，這42種藥注冊審批中是可以豁免生物等效性試驗(yàn)。”
體外溶出曲線比較僅僅是藥學(xué)等效的一個重要指標(biāo)，而無法驗(yàn)證整體質(zhì)量。但有些專家建議將之作為主要評價方法。
三年時間夠嗎?
“被稱為“中國代購抗癌仿制藥第一人”的陸勇由于幫助白血病病友從印度規(guī)模性地購入靶向藥物“格列衛(wèi)”的便宜仿制藥而被起訴“銷售假藥罪”，幾經(jīng)波折最后以公檢部門撤銷起訴，陸勇被釋放結(jié)束。
事實(shí)上，印度的仿制“格列衛(wèi)”和他們的品牌“格列衛(wèi)”有效成分100%一樣，仿制藥本身的效果也經(jīng)過了無數(shù)慢性粒細(xì)胞白血病患者的測試，和品牌藥沒有區(qū)別。
單從藥效上來說，它肯定不是假藥，而是實(shí)實(shí)在在的真藥和好藥。但由于仿制格列衛(wèi)在中國并未登記或被批準(zhǔn)上市，屬于黑市產(chǎn)品，這才被冠上了“假藥”的頭銜。
仿制藥本無過，在仿制藥發(fā)達(dá)的地方，100個處方中，85個都是仿制藥。全球最大的仿制藥公司以色列梯瓦制藥，就被贊譽(yù)為“普及全球醫(yī)藥成就”。
“中國13億人，美國只有3億人，但有些仿制藥用量美國是我們的十幾倍，價格還便宜。”雷繼峰感嘆。中國的仿制藥力量薄弱，一些專利過期的進(jìn)口原研藥長期占據(jù)了中國市場。
在美國原研藥專利到期后，幾個月內(nèi)通常多一半的原研藥就被仿制藥替代了，因?yàn)槊绹蟹轮扑帍?qiáng)制替代的政策。但在中國，即便是進(jìn)口藥專利到期，依然可以賣得非常好還不降價。
最近的一個例子是，從2014年開始沸沸揚(yáng)揚(yáng)的國產(chǎn)“偉哥”——白云山金戈上市后，中國消費(fèi)者并沒有如期看到原研藥“偉哥”的降價。100毫克一片裝，售價還是128元。在輝瑞公司的年終媒體會上，一位負(fù)責(zé)人笑談，“我們(萬艾可)在中國的市場份額還是第一。”
如果一致性評價落地，會減少一些藥企，有的常用藥一個品種有幾十家上百家企業(yè)生產(chǎn)，其中一些企業(yè)便會放棄生產(chǎn)。
如果某個藥的生物等效性(BE)的受試者需要30人，一個受試者的費(fèi)用就高達(dá)2-3萬，空腹和進(jìn)食兩個研究，一次BE試驗(yàn)需要1-2百萬。有些企業(yè)將不堪重負(fù)。
不過，也有業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心“三年”時間有點(diǎn)操之過急。甚至有醫(yī)生擔(dān)心，類似“熔斷機(jī)制”先設(shè)后廢的事情在國家食藥總局會再度出現(xiàn)。
據(jù)RDPAC在2013年的內(nèi)部調(diào)研報告顯示，仿制藥要與原研藥質(zhì)量一致，需要1000萬的投入和不低于5年的研發(fā)、注冊時間，其成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前國內(nèi)已上市的仿制藥。這讓國內(nèi)企業(yè)壓力倍增。有的已經(jīng)放棄生物等效試驗(yàn)，希望大企業(yè)上門兼并或直接退市。
大家都相信，這一次是動真格的了。在剛剛過去的一年里，CFDA接連發(fā)布了大小三四十個藥品改革的政策。在新的一致性評價意見中，他們將參照藥改為了原研藥，增加了生物等效性試驗(yàn)等，而此前，嚴(yán)苛的數(shù)據(jù)打假和臨床試驗(yàn)核查風(fēng)暴為科學(xué)開展試驗(yàn)鋪平道路。
“國家藥品監(jiān)管部門正積極吸收國際經(jīng)驗(yàn)，相信隨著一系列改革，我國也將從仿制藥大國逐步走向仿制藥強(qiáng)國。”
但一位曾在CDE工作多年的內(nèi)部人士說，食藥總局希望全部工作讓企業(yè)主動去做，并不現(xiàn)實(shí)，而且可能出現(xiàn)極端情況。比如，一些企業(yè)過分追求降低雜質(zhì)，把行業(yè)引向了唯指標(biāo)至上，而忽略整體質(zhì)量。
他也不贊同讓所有的口服仿制藥都重做生物等效性的試驗(yàn)。“畢竟有些是做過試驗(yàn)的，再做一次，又需要拿健康人來做試驗(yàn)，這有悖醫(yī)學(xué)倫理，既不經(jīng)濟(jì)也不科學(xué)。”
他建議，政府主管部門應(yīng)當(dāng)分步驟和階段地實(shí)施，并組織好專家團(tuán)隊(duì)和技術(shù)支撐機(jī)構(gòu)，把可以豁免一致性評價的藥物甄選出來。
“有難度，所以需要大家一起努力，”國家食藥監(jiān)總局新聞司負(fù)責(zé)人表示，“特別是企業(yè)不能觀望，我們也要調(diào)整一些政策，比方取消GCP認(rèn)證，只嚴(yán)格監(jiān)管臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)執(zhí)行GCP等。”
“國家行政學(xué)院副教授胡穎廉為未來的中國醫(yī)藥市場畫了一張“藍(lán)圖”：在一個理想的醫(yī)藥市場中，大型跨國制藥巨頭主要靠創(chuàng)新專利藥參與競爭，小型企業(yè)主要依靠特色產(chǎn)品(如銷量不大、但市場必需的孤兒藥)賺錢，而更多企業(yè)在上市許可持有人制度的政策紅利下，則會成為仿制藥生產(chǎn)者，他們或是被委托生產(chǎn)或是自有品牌。
無論如何，行業(yè)內(nèi)外的人都堅(jiān)定地認(rèn)為，提高仿制藥質(zhì)量已經(jīng)是現(xiàn)在“必須得做，非做不可的事情”。
